非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为慢性肝病的主要原因，影响全球四分之一的人口，其中约20%的病例会发展为更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并进一步进展为肝硬化乃至肝细胞肝癌（HCC）。目前MASH向HCC转变的具体机制尚不完全清楚，有待挖掘。

       研究团队通过构建多个MASH向HCC转化的小鼠模型，并采用单细胞转录组技术、流式细胞术、多重免疫组化等多种实验手段解析MASH向HCC恶变过程中肝脏免疫微环境的动态变化，关键发现包括：

1. 免疫抑制与耗竭性T细胞的诱导

·在MASH向HCC的转变中，CD4⁺和CD8⁺ T细胞表现出耗竭表型（GZMK+LAG-3+PD-1+CD4+, GZMK+LAG-3+PD-1+CD8+）和免疫抑制特性（IKZF2⁺OX40⁺FOXP3⁺CD4+, LY49I+LY49G+IKZF2+FOXP3−CD8+, IKZF2+FOXP3+CD8+）。

·gd T细胞中IL-17A⁺亚群增加，促进炎症环境，而耗竭性gd T细胞（表达PD-1）在肿瘤中富集。

2. B细胞的免疫抑制分化：

· B细胞分化为免疫抑制性浆细胞（IgA⁺）和Gm31243⁺ B细胞，可能通过代谢通路（如NAFLD相关通路）促进肿瘤进展。

3. NK细胞功能衰减：

· 成熟NK细胞（mNK）减少，激活标志物（如LY49D/H）和杀伤分子（如GZMA）表达降低，导致抗肿瘤能力下降。

4. 髓系细胞的重编程：

· 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和耐受性树突细胞（tDCs）增加，进一步抑制抗肿瘤免疫。

5. ApoE的关键作用：

· 多种免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）在HCC中高表达载脂蛋白E（ApoE），其缺失通过抑制ApoE-PI3K-AKT-NF-kB和ApoE-PI3K-AKT-c-Jun/c-Fos通路，显著延缓MASH驱动的肝癌发生。

文章总结图

       暨南大学林雪嘉副研究员、尹芝南教授、李振华副教授为论文的共同通讯作者；博士研究生黄煜和谢莹为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东特支计划科技创新青年拔尖人才项目、广州市珠江科技新星项目、广东省基础与应用基础研究重大项目、国家重点研发计划项目和111项目的资助。