近期，暨南大学附属省二医院/生物医学转化研究院尹芝南教授和附属珠海医院杨全利副研究员、喻昕阳博士联合四川大学附属第二医院童吉宇教授合作，以共同通讯作者在国际知名期刊Science Immunology上发表题为“DDX55 safeguards naïve T cell homeostasis by suppressing activation-promoting transposable elements”的研究成果，通过创新性机器学习方法，成功鉴定出维持初始T细胞稳态的关键调控因子DDX55，并揭示了其通过调控“跳跃基因”维持免疫系统平衡的新机制，在免疫学领域取得重大突破。这是尹教授团队继近期在国际知名期刋Molecular Cancer和Signal Ttransaction and Targeted Therapy之后的又一重要工作。

免疫系统的“精锐部队”需要精细调控

作为免疫系统中最具杀伤力的“士兵”，T细胞在清除肿瘤和病原感染细胞过程中发挥着关键作用。而未被抗原刺激的初始T细胞则是这支精锐部队的“后备军”，其数量充足和功能完好对维持有效的T细胞免疫至关重要。据了解，初始T细胞库的维持主要依靠胸腺持续产生新的初始T细胞，以及外周初始T细胞在静息状态下的长期存活。由于胸腺在青春期后会迅速退化萎缩，导致新生初始T细胞急剧减少，因此外周初始T细胞的自我维持机制显得尤为关键。

长期以来，由于缺乏能够在静息T细胞中高效、无扰动地进行基因功能筛选的技术，领域内对调控初始T细胞稳态的关键因子认知十分有限。为突破传统筛选方法的瓶颈，研究团队创新性地开发了一套名为IRENTH（identification of regulators for naïve T cell homeostasis）的遗传学分析的计算流程，对调控初始T细胞稳态的关键因子进行高通量、无扰动筛选。通过这一创新策略，研究人员发现RNA解旋酶DDX55是维持初始T细胞稳态最关键的基因之一。

DDX55：免疫稳态的“守护者”

研究团队通过构建T细胞特异性敲除小鼠模型，证实了DDX55在维持初始T细胞稳态中的关键作用。实验结果显示，缺失DDX55会导致小鼠外周T细胞数量显著减少、细胞凋亡增加，且初始T细胞失去增殖能力。进一步机制研究表明，DDX55通过抑制转座子（TEs，也称为“跳跃基因”）的异常活化，维持基因组的稳定性。这些转座子一旦异常激活，会产生大量R-loop结构，引起DNA损伤。而DDX55的缺失正是导致这一连锁反应的关键。有趣的是，研究还发现DDX55通过抑制转录因子MYC与TEs的结合，间接抑制TEs的转录活性，从而维持T细胞的静息状态。

其中最引人注目的发现是揭示了转座子在T细胞稳态与活化中扮演的“双刃剑”角色。在静息状态下，转座子的激活会威胁基因组稳定性，需要被DDX55抑制；而在T细胞活化阶段，DDX55表达下调，释放其对转座子的抑制。这些转座子作为附近T细胞活化相关基因的启动子或增强子，能够大幅提升免疫应答相关基因的表达，促进T细胞快速活化。研究人员发现，DDX55靶向的转座子与免疫应答基因密切关联，具备典型的增强子/启动子特征，并在T细胞受体（TCR）刺激后快速响应，表明其在早期免疫激活中起关键作用。

该研究不仅鉴定出DDX55是初始T细胞稳态维持的关键守护者，还揭示了一条全新的“DDX55–MYC–TE”调控轴，深化了对T细胞功能调控机制的理解。该研究由四川大学华西第二医院童吉宇研究员、陈路研究员、母得志教授、暨南大学尹芝南教授以及珠海市人民医院杨全利副研究员共同指导完成，研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划等多个项目的支持。

综上所述，该研究基于机器学习的创新性筛选策略，实现对初始T细胞稳态调控因子的高通量筛选，发现RNA解旋酶DDX55是维持初始T细胞稳态的核心调控因子，明确了“DDX55–MYC–TE”轴在调控初始T细胞稳态中的关键作用（见图二）。该研究不仅为理解T细胞稳态维持的分子机制提供了全新视角，也为未来探索提高免疫功能、预防免疫疾病以及优化T细胞疗法提供了新的研究方向。

[作者简介]

尹芝南 教育部“长江学者”特聘教授、国家“杰出基金”获得者，暨南大学生物医学转化研究院院长。广东省免疫学会理事长,中国细胞生物学会细胞免疫分会理事长和中国免疫协会常务理事。以首席科学家身份主持国家科技部重点研发计划，多次承担国家基金委重点项目，并以组长身份参与国家基金委重大项目及科技部重点研发计划。主要研究方向为： 1) γδT细胞的分化发育及其在肿瘤免疫和免疫细胞治疗中的作用； 2) IL-27调控炎症和肥胖代谢综合症中的作用；3）RNA m6A甲基化修饰在T细胞分化中的作用。研究成果发表在Nature，Nature Immunology，Science Immunology，JEM，JCI，CMI，Hepatology等国际顶级期刊上，共发表学术论文140余篇，其中以第一作者、通讯或共同通讯作者发表文章65篇。连续多年上榜爱思唯尔高被引学者，并荣获广东省丁颖科技奖，中国侨联贡献奖，以共同完成人身份获得广东省科技进步一等奖及中国抗癌协会一等奖。