近日，我校第三临床医学院（附属广东省第二人民医院）胃肠外科韩方海教授团队联合中山大学王军舰教授团队、北京大学肿瘤医院沈琳教授团队，在肿瘤学顶级期刊 Cancer Research发表了题为“RORγ Hijacks HIF-1α to Promote Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer”的研究成果 。

论文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1690

一、研究背景与科学问题

腹膜转移（Peritoneal Metastasis, PM）是胃癌最常见且最致命的转移形式，约占晚期胃癌转移病例的25% 至 45% 。由于腹膜转移的分子机制尚不明确，临床上仍高度依赖传统化疗，导致患者中位生存期仅为 3 至 6 个月，5年生存率低于5%。

缺氧（Hypoxia）是实体瘤微环境的核心特征之一，通过低氧诱导因子1α（HIF-1α）介导肿瘤的进展与耐药。尽管 HIF-1α 在肿瘤转移中起到关键作用，但目前尚缺乏临床可用的直接靶向药物。

二、核心发现与机制解析

团队通过整合生物信息学分析与临床样本研究，首次发现核受体RORγ 是驱动胃癌腹膜转移的关键因子。研究揭示，胃癌组织的缺氧微环境刺激了RORγ 的表达，而 RORγ 通过与 HIF-1α 结合建立了一个正反馈调节环路，显著增强了胃癌细胞对缺氧环境的适应能力。

在分子机制层面，RORγ 通过其 DNA 结合域（DBD）与 HIF-1α 的 N 端结合，从而阻断了羟化酶 PHD3 与 E3 连接酶 VHL 对 HIF-1α 的识别 。这一“劫持”行为抑制了HIF-1α 的羟基化和泛素化降解，促进了 HIF-1α 在细胞核内的积累与转录激活。该 RORγ-HIF-1α 复合体共同激活了下游涉及缺氧响应和上皮-间充质转化（EMT）的靶基因网络（如 VEGFA, VIM, CDH2等），有力驱动了胃癌的生长与腹膜播散。

三、临床转化前景

在多项患者来源的异种移植模型（PDX）和原位肿瘤模型中，联合使用 RORγ 拮抗剂与临床一线化疗药物 5-FU展现出了卓越的协同治疗效果：
1.协同增效：RORγ 拮抗剂能有效阻断 RORγ-HIF-1α 反馈环路，从而使肿瘤细胞对化疗重新敏感；

2.显著改善生存：联合治疗使荷瘤小鼠的总生存期较对照组延长了约两倍；

3.安全性高：动物实验显示RORγ 拮抗剂具有良好的耐受性，未对主要脏器产生明显毒副作用。

四、研究意义

该研究不仅阐明了缺氧诱导的RORγ-HIF-1α 相互调节环路在胃癌转移中的新机制，还为晚期胃癌腹膜转移的精准治疗提供了潜在的药物靶点和新型联合方案。这一成果为目前缺乏有效手段的腹膜转移干预提供了坚实的临床前依据。

中山大学王千千博士、四川省人民医院钟林博士、清华大学北京清华长庚医院王晓娟博士为论文共同第一作者；暨南大学第三临床医学院（附属广东省第二人民医院）韩方海教授、中山大学王军舰教授与王红教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。

【主要作者简介】

韩方海，二级主任医师、三级教授、博士生导师、博士后合作导师。现任暨南大学附属广东省第二人民医院胃肠外科主任，学科带头人。长期致力于胃肠肿瘤的精准外科手术及综合治疗，在达芬奇机器人手术、人工智能术中导航及胃癌功能保护领域具有深厚造诣。目前担任中国医师协会结直肠肿瘤专委会并发症管理学组主委、中国抗癌协会大肠癌专委会人工智能研发和转化专委会主委、广东省基层医药学会消化道肿瘤整合诊治专委会主委、广东省医疗行业协会结直肠外科肛门分会主委、中国抗癌协会NOSES专业委员会副主委、中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、中国抗癌协会胃癌专业委员会常委等多项重要学术职务 。多年来牵头/参与制定指南共识30余个，团队近年来在 Cancer Research、Advanced Science、APSB等国际知名期刊发表多篇高水平研究成果，以通讯作者/第一作者发表SCI 40余篇。邮箱：fh_han@163.com