近日，我校生物医学转化研究院高云飞、尹芝南教授团队联合暨南大学附属第一医院邓列华教授团队在Journal of Clinical Investigation上发表题为“GLS1-mediated glutaminolysis unbridled by MALT1 protease promotes psoriasis pathogenesis”的研究论文。该研究发现，谷氨酰胺酶(GLS1)介导谷氨酰胺代谢途径在银屑病患者和银屑病样小鼠模型中异常活化，并通过增强Il17a启动子组蛋白H3乙酰化修饰促进Th17和γδ T17细胞分化，从而导致T细胞免疫失衡和银屑病的发生发展。另外，GLS1的表达受黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1 (MALT1)蛋白酶的调控。阻断GLS1或MALT1蛋白酶的活性均可以缓解银屑病样小鼠模型中Th17和γδ T17细胞分化和表皮增生。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其全球发病率为2%~3%。免疫失衡是银屑病的病理特征之一，其中，白细胞介素(IL)-23/T-helper (Th)17/γδ T17轴和Th17相关细胞因子在银屑病的发生和发病过程中发挥关键作用（1）。近期代谢组学研究显示，与健康人群相比，银屑病患者体内多种代谢途径发生异常，如糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢等（2）。这种代谢异常导致多种代谢物的波动，包括乳酸、脯氨酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、壬二酸等，其中α-酮戊二酸和谷氨酸这两种代谢物均可由谷氨酰胺代谢途径生成。然而，谷氨酰胺代谢是否及如何调控银屑病发病进程未见报道。

在本篇文章中，研究人员首先发现银屑病患者外周血CD4 T细胞中GLS1的表达水平较健康人群升高，并且与银屑病PASI (psoriasis area and severity index)呈正相关；另外，在银屑病样小鼠模型的CD4 T和γδ T细胞中也存在类似变化。进一步研究证明，GLS1具有促进人或小鼠Th17、γδ T17细胞分化和加重银屑病的功能。而后，研究人员通过TCRb和TCRd敲除小鼠，采用细胞回输实验证明GLS1主要通过Th17和γδ T17细胞加重银屑病发病进程。

为了进一步探究GLS1促进Th17和γδ T17细胞分化的分子机制，研究人员通过代谢组分析发现，阻断GLS1酶的Th17细胞中乙酰辅酶A含量显著减少。已有研究表明，乙酰辅酶A作为乙酰基的供体，参与组蛋白乙酰化修饰。研究者推测，GLS1介导谷氨酰胺代谢产生的乙酰辅酶A增强Il17a启动子区组蛋白乙酰化修饰，从而促进Th17和γδ T17细胞分化。通过对GLS1酶失活情况下的Th17细胞分析，发现Il17a启动子区组蛋白乙酰化修饰减少，IL-17A表达降低；而在添加乙酰辅酶A情况下，这些变化在一定程度上得以恢复；此外，在γδ T17细胞中发现类似结果，表明GLS1通过表观遗传修饰机制促进Th17和γδ T17细胞分化。但是，无论在Th17还是γδ T17细胞中，RORC的蛋白表达均未受到GLS1的影响。

初始CD4 T细胞向Th17细胞分化过程中将发生代谢重组，代谢方式由氧化磷酸化转变为糖酵解和谷氨酰胺代谢为主（3）。已有研究表明，MALT1蛋白酶缺失阻断此代谢转变过程。研究人员通过抑制MALT1蛋白酶发现，Th17细胞的谷氨酰胺代谢受损，GLS1表达下调；进一步研究发现MALT1蛋白酶依赖c-Jun (GLS1转录因子之一) 蛋白稳定性调节GLS1表达。有意思的是，MALT1蛋白酶不仅在T细胞中起作用，在IL-17A处理的角质形成细胞中也同样促进GLS1表达，促进角质形成细胞增殖和趋化因子的产生。

该研究率先发现，谷氨酰胺酶GLS1在银屑病中异常表达并且与疾病密切相关，通过促进Th17和γδ T17细胞分化加重银屑病进程。阐释了MALT1/cJun/GLS1/ H3乙酰化/T17轴调控银屑病的新机制。这一发现为银屑病的药物研发提供理论依据和新视角。

GLS1介导谷氨酰胺代谢促进银屑病发病进程的分子机制

据悉，暨南大学生物医学转化研究院高云飞、尹芝南教授、暨南大学附属第一医院皮肤科邓列华教授为本研究的共同通讯作者。暨南大学附属第一医院夏希纯博士后、暨南大学生物医学转化研究院曹广超副教授、暨南大学附属第一医院孙国栋副教授为该论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1172/JCI129269

参考文献

1. Krueger JG. Hiding under the skin: A welcome surprise in psoriasis. Nat Med. 2012;18(12):1750-1751. doi:10.1038/nm.3025

2. Yan J. Identifying biomarkers in human psoriasis: revealed by a systems metabolomics approach. Br J Dermatol. 2017;176(3):555-557. doi:10.1111/bjd.15249

3. Wang R, Green DR. Metabolic checkpoints in activated T cells. Nat Immunol. 2012;13(10):907-915. doi:10.1038/ni.2386

(生物医学转化研究院  王正鲲)